Proyectos de investigación abiertos para la ataxia de Friedreich

Mejorar la función mitocondrial y reducir el estrés oxidativo.

Retrotope anunció hoy (9 de enero de 2020) que ha empezado con la primera dosis a un paciente en un ensayo clínico de fase 2/3 de RT001 en la ataxia de Friedreich, la más común de las ataxias heredadas. El RT001, un fármaco de ácidos grasos estabilizados, ha demostrado que reduce la peroxidación de lípidos que conducen a la muerte celular en pacientes de una amplia gama de enfermedades degenerativas, incluyendo la FA. Puede obtenerse más información y una lista de los centros clínicos participantes en el actual ensayo sobre la FA en ClinicalTrials.gov . Con este ensayo, la empresa amplía su cartera de indicaciones para el RT001, que actualmente se está estudiando en un ensayo importante en otra enfermedad neurodegenerativa mortal, la distrofia neuroaxonal infantil (DNI).
Retrotope ha demostrado previamente la seguridad y la eficacia del RT001 en un pequeño ensayo aleatorio controlado por placebo en FA (pincha aquí para ver resultados) En ese estudio, los sujetos que recibieron la dosis superaron a los que estaban tomado placebo en la generación en las pruebas de ejercicio cardiopulmonar controladas(CPET). Después de sólo un mes de dosificación, otras medidas de la enfermedad mostraron tendencias hacia la mejora en la Escala de Calificación de Ataxia de Friedreich, Examen neurológico (FARS-Neuro), y en pruebas de caminata midiendo el oxígeno consumido. El RT001 ha sido designado fármaco huérfano en los Estados Unidos para el
el tratamiento de la ataxia de Friedreich por la FDA.

¿Qué es el RT001?

El RT001 es un D-PUFA patentado, el primero en su clase, disponible por vía oral, un grasa poliinsaturada deuterada que se incorpora a las membranas mitocondriales y celulares y las estabiliza.
Retrotope y otros han descubierto que la peroxidación de lípidos, el daño de los radicales libres de grasas poliinsaturadas (PUFAs) en las membranas mitocondriales y celulares, puede ser la principal fuente de muerte celular en varias enfermedades degenerativas, incluida la ataxia de Friedreich. La presencia de D-PUFAs (RT001) puede ayudar a proteger contra este ataque y potencialmente restaurar la salud celular.

Actualmente Retrotope está reclutando enfermos para las fases 2/3 de su ensayo clínico que valorará la seguridad del fármaco y su eficacia en pacientes con ataxia de Friedreich. El ensayo tendrá una duración de trece meses, la fecha aproximada para la publicación de resultados es abril de 20121. Aquí tenéis el enlace a toda la información de estos los ensayos que tendrán lugar en Estados Unidos en The Children’s Hospital of Philadelphia. Seguiremos pendientes de estos ensayos para informaros de cualquier novedad. 

Modulación de las vías metabólicas controladas por la frataxina.

Minoryx ha comenzado el ensayo clínico en fase 2 para pacientes con ataxia de Friedreich en España del fármaco Leriglitazone. El ensayo se está llevando a cabo en el Hospital La Paz de Madrid y en el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona. 

La leriglitazona (MIN-102) es un novedoso agonista gamma PPAR selectivo y biodisponible por vía oral con un perfil potencial de lo mejor de su clase indicado para enfermedades del Sistema Nervioso Central (SNC). Es uno de los diversos metabolitos de la pioglitazona y tiene un perfil de seguridad y penetración cerebral demostrado en los seres humanos, lo que permite una participación gamma de PPAR en el SNC por encima del nivel que puede lograrse con seguridad con la pioglitazona y otras glitazonas. Mostró una sólida prueba de concepto preclínica en modelos animales de múltiples enfermedades mediante la modulación de las vías que conducen a la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, la neuroinflamación, la desmielinización y la degeneración axonal.

Como actúa la Leriglitazona en la ataxia de Friedreich

La ataxia de Friedreich se desarrolla por mutaciones genéticas que resultan en una expresión deficiente de la proteína mitocondrial frataxina (FXN) y los consiguientes cambios en la función mitocondrial. En particular, el metabolismo del hierro mitocondrial se ve afectado causando acumulación de hierro, disfunción mitocondrial y daño oxidativo. La frataxina está altamente expresada en los cardiomiocitos y en las neuronas de la columna vertebral dorsal. El mantenimiento de la homeostasis mitocondrial es crucial durante la progresión de la enfermedad.

A través de la activación de la vía alfa PPAR gamma/PGC-1, la leriglitazona restaura la función mitocondrial y la producción de energía. Esto da como resultado un aumento de la supervivencia neuronal y una disminución de la degeneración de las neuronas, así como una mejora de la función motora en los modelos animales de las enfermedades.

Minoryx ya ha reclutado a los pacientes necesarios para este ensayo clínico y espera poder publicar resultados del mismo a finales del año 2020.

Reemplazando la frataxina

1. Chondrial Therapeutics

Chondrial Therapeutics, una compañía de biotecnología enfocada en las etapas clínicas, y centrada en el desarrollo de tratamientos para enfermedades raras, con un planteamiento inicial en la ataxia de Friedreich (FA), anunció hoy que los primeros pacientes han sido incluidos en un ensayo clínico de fase 1 para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dosis únicas ascendentes de CTI-1601. El CTI-1601 es una proteína de fusión recombinante destinada a suministrar frataxina humana a los pacientes con FA, que tienen niveles disminuidos de frataxina.

“El CTI-1601 está diseñado para abordar la raíz de la causa de la ataxia de Friedreich: los bajos niveles de frataxina. El inicio de nuestra fase 1 del programa clínico fue apoyado por datos preclínicos positivos y es un importante paso adelante para los pacientes afectados por la FA, una enfermedad devastadora y progresiva para la que no hay cura”, dijo Carole Ben-Maimon, MD, Presidenta y Directora Ejecutiva de Chondrial Therapeutics. “Hoy anunciamos por separado una fusión que nos proporcionará importantes recursos para avanzar en el desarrollo del CTI-1601 y ampliar nuestros esfuerzos en otras enfermedades raras que pueden beneficiarse de un enfoque peptídico de penetración celular”.

El ensayo doble ciego controlado por placebo inscribirá a pacientes adultos mayores de 18 años con FA. Evaluará la seguridad, la tolerancia y la farmacocinética de dosis únicas ascendentes de CTI-1601 administradas por vía subcutánea. Se espera que los datos de la línea completa de la fase 1 del programa clínico se obtengan a finales de 2020.

Chondrial también anunció que la FDA ha concedido la designación de Enfermedad Pediátrica Rara (RPD) al CTI-1601 y la designación de vía rápida. La Designación de Vía Rápida tiene como objetivo acelerar el examen y facilitar el desarrollo de los medicamentos que se están desarrollando para tratar una condición grave o que pone en peligro la vida, y demostrar el uso potencial para satisfacer una necesidad médica para enfermedades que no tienen tratamiento. Con la Designación RPD, Chondrial también tendrá preferencia para una posible aprobación futura del CTI-1601 que se traduciría en una revisión prioritaria cuando se realice la solicitud de comercialización posteriormente.

Si quieres saber más acerca de estos ensayos encontrarás información adicional en este enlace.

Aumentar la expresión del gen.

– Resveratrol  Jupiter Therapeutics

Jupiter Orphan Therapeutics, Inc. (JOT) es una compañía de desarrollo de medicamentos en fase clínica, centrada en el avance de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, así como para enfermedades raras específicas.

JOT ha desarrollado un producto de plataforma única, JOTROL™, que es una reformulación patentada del conocido medicamento “maravilloso” resveratrol, un potente antioxidante. El resveratrol, suministrado por JOTROL™ en el plasma sanguíneo, atraviesa la barrera hematoencefálica, ayudando a aliviar una serie de síntomas del sistema nervioso central asociados con muchas enfermedades. JOTROL™ es el primer y único producto que libera el verdadero potencial del resveratrol.

Pasos para llegar a la fase clínica:

La labor preclínica y de desarrollo ha sido autorizada por el Instituto de Investigación Infantil Murdoch, un renombrado centro australiano de investigación y tratamiento.
Los estudios se realizarán con pacientes adultos, con posibilidades de ampliarlos a los niños.
Los estudios clínicos realizados anteriormente han demostrado su eficacia en determinados puntos clave que se han medido: puntuaciones escalas FARS e ICARS, pronunciación y ralentización del lenguaje y en los análisis del metabolismo oxidativo.
La repetición de los resultados en la dosis diaria de 5 g, no ha generado ningún efecto secundario gastrointestinal, circunstancia que muy probablemente conducirá a la aprobación para realizar las fases necesarias para poder administrar este medicamento, El JOTROL podría ser  un tratamiento como solución a los síntomas de la ataxia de Friedreich.
Los ensayos clínicos de la fase II han reunido todos los requisitos necesarios para recibir financiación subvencionada del Gobierno australiano. Las fechas en las que comenzará esta fase serán anunciadas en cuanto estén disponibles.

¿Qué es la terapia génica?

La terapia génica es una técnica experimental que utiliza los genes para tratar o prevenir enfermedades. Esta técnica consiste en tratar un trastorno o enfermedad mediante la inserción de un gen en las células de un paciente en lugar de utilizar medicamentos o cirugía. En la actualidad los investigadores están probando varios enfoques de la terapia génica, entre ellos:

Reemplazar un gen mutado que causa la enfermedad por una copia sana del gen.

Inactivando o bloqueando, un gen mutado que funciona de manera incorrecta.

Introducir un nuevo gen en el cuerpo para ayudar a combatir una enfermedad.

Hoy en día, la terapia génica se está probando sólo para enfermedades que no tienen cura.

Investigación de terapia génica

Actualmente hay diferentes compañías farmacéuticas o de biotecnología que se están enfocando en las terapias génicas para buscar soluciones a enfermedades graves tengan o no cura o tratamiento.

Aquí os dejamos algunas de ellas que están con proyectos abiertos para la ataxia de Friedreich o tienen pensado en un futuro centrarse en ella:

PTC Therapeutics, compañía americana biofarmacéutica cuyo objetivo principal es la investigación de las enfermedades raras, sus investigaciones están basadas en los procesos que modulan la biología del ARN. Actualmente tienen abierto un proyecto en fase de investigación para la ataxia de Friedreich. Podéis ver aquí su portfolio de pipeline. También tienen una página en español aquí esta el enlace.

Voyager Therapeutics junto con Neurocrine Biosciences tienen firmado un acuerdo de colaboración para la investigación y desarrollo de terapias génicas para la enfermedad de Parkinson y la ataxia de Friedreich. Os dejamos aquí el enlace para que podáis seguir el avance del proyecto.

Regenxbio y Pfizer han firmado un acuerdo de licencia para un proyecto de terapia génica para la ataxia de Friedreich. Por el momento el programa se encuentra en fase preclínica, actualizaremos este apartado en cuanto encontremos información sobre esta investigación.